趙貞吉，字孟靜，四川內江人。早在六歲時他就每天讀一卷書，等長大成人后，因知識廣博、融通而揚名。他最喜歡王守仁的學說。嘉靖十四年(1535)考中進士，改選為庶吉士，初任編修。當時方術之士剛開始得到進用，貞吉請求朝廷延用真儒輔佐王政，執政對此很不高興，貞吉于是立即請假回鄉去了。后來回朝升任中允，掌管司業的事務。

　　俺答的軍隊逼近京師，無禮地送信來要求和中國通貢。世宗傳令百官在朝房中商量對策，貞吉甩甩袖子說起大話來，他說：“在京師城下和敵人締結和約，《春秋》認為這是一種恥辱。如果答應了通貢，他們自然要進城來，那時假使他們沒完沒了地提出要求，該怎么辦呢？”徐階說“：這么說先生一定有好主意了？”貞吉說“：根據現在的情況，最好是請皇上立刻登上正殿頒發詔書自我批評。然后登錄周尚文的戰功，鼓舞邊關大將，從監獄中放出沈東，開通大臣進諫的門路。損害軍事的刑罰應減輕一些，獎賞戰功的標準可以加重。另外再派遣一名大臣向將領們傳達皇上的指示，監督他們奮勇作戰，打退敵人就再容易沒有了。”當時世宗派了宦官到朝房窺視大臣們的表現，看了半天沒人開口說一句話，后來聽了貞吉的發言，世宗心里很贊賞他，就對嚴嵩說“：貞吉說得有理，只是不該提起周尚文、沈東的事。”接著就把貞吉召進左順門，讓他當面寫下有關事宜，并立即提拔他為左諭德兼監察御史，讓他奉命前往各個部隊傳達世宗的指示精神，發給他五萬兩白金，由他看情況慰勞、獎賞將士。開始的時候，貞吉在朝廷討論結束，氣昂昂地前往拜訪嚴嵩。嚴嵩謝絕會見他，貞吉惱火地喝斥了嚴家的看門人。恰好這時趙文華也來拜訪嚴嵩，貞吉把他也訓斥了一通。嚴嵩這下十分惱他。等到起草皇上指示時，就沒有讓貞吉監督作戰，以便削減他的權限，并且不給他一兵一卒護行。當時敵寇的騎兵到處都是，貞吉飛馬進入各位將領的兵營中，散發白金，犒賞官兵，傳達了世宗的指示精神，第二天就回朝作匯報。世宗大為惱火，批評貞吉對軍事沒有作任何規劃、處置，只是在為周尚文、沈東游說，所以把他關進了皇家監獄，并在朝廷杖打了他一回，然后把他貶為荔波典史。后來稍微升職當了徽州通判，又升為南京吏部主事。

　　嘉靖四十年(1561)，貞吉升任戶部右侍郎。一次朝廷討論派遣大臣前往薊州督辦軍餉，操練軍隊，嚴嵩想任用貞吉前往，就召他喝酒告訴他這個打算。貞吉說“：讓我督辦軍餉，是督辦京運呢還是督辦民運？這兩種運餉現在都有專人負責，再設一官只能添加煩擾罷了。況且軍隊沒得到操練的過錯原因也不該是運餉，就是派出十個戶部侍郎對練兵又有什么幫助？”嚴嵩不高興地作罷了。后來當嚴嵩請假在家時，吏部任用了倉場侍郎林應亮。等嚴嵩出來后就更不高興了，讓都給事中張益彈劾應亮，把他調到南京，改用了僉都御史霍冀。張益在他的上書中又說“：督辦糧餉是戶部的專門職責，現在貞吉和左侍郎劉大賓在推選中根本未被提名，說明他們不稱職，應該予以免職。”于是他們兩個侍郎都被免了職。

　　隆慶初年，貞吉起復，做了禮部左侍郎，掌管詹事府的事務。穆宗視察太學時，祭酒胡杰剛剛被人評議后罷官，貞吉代理其事務，因為他講解《大禹謨》讓穆宗滿意，穆宗就任命他充任自己的日講官。貞吉那時已年過六十，但說起話來理直氣壯，行走坐立儀表堂堂，穆宗對他很注重。不久貞吉升任南京禮部尚書，已經動了身，穆宗因想念他，又留下他當經筵直講。

　　三年秋天，穆宗讓貞吉兼任文淵閣大學士參與機要事務。貞吉上朝謝恩，奏道“：眼下朝廷的紀綱、邊境的防務都不景氣，我想為國捐軀，大膽做事，希望陛下能為我做主。”穆宗這下更加高興了。后來碰上敵寇打入大同，總兵官趙岢出了事，總督陳其學反而當成捷報遞上，被御史燕如宦揭發了。貞吉欲用重刑處置其學，兵部尚書霍冀只主張把他貶官。貞吉和同事爭不過他，于是上書說“：邊關的大將違法，祖宗定下的處罰條例都還在，現在執法者屈法徇人，對得起公眾嗎？我老了，想盡忠也沒有辦法，請把我罷免了吧！”穆宗不答應。不久還把他加官為太子太保。

　　貞吉認為先朝的禁軍分為三大營，每營都有統帥，現在讓一個人總督三大營兵力，權力太大，難于控制。所以極力陳述這樣做的弊端，請把禁軍分作五營，各設大將統率，大略恢復成祖宗時的老樣子。穆宗認為是好辦法，命令兵部召集朝臣加以討論。尚書霍冀過去和貞吉主張不一致，對他的主張很不以為然。朝臣中也有很多人認為強兵在于選擇大將，不在于改革兵制。霍冀等人于是遞上奏議說三大營應維持原樣，只是讓一個人當總督，權力太大，應該給三大營各配一名大將，廢除總督，由一名文官擔任總理。穆宗批示說可以。

　　原先給事中楊彈劾霍冀貪婪、無能。穆宗已經繼續留用他，霍冀因為楊是貞吉的同鄉，就懷疑對他的彈劾是貞吉出的主意，又上書辯解，請求罷免，并且在奏章中攻擊貞吉。貞吉也上書請求離休。穆宗傳詔挽留貞吉，把霍冀削了職。此后禁軍的營制屢次調整，不出一年就又恢復了老樣子，貞吉也爭執不過。只是俺答叩擊邊塞請求封賞時，貞吉曾極力促成這件事。

　　在這之前，高拱二次入閣，并且一入閣就兼管了吏部。貞吉向李春芳請求，也兼管了都察院。高拱因為私仇想考察科道官，排斥異己。貞吉和同事上書說：“不久前因為御史葉夢熊議事不恰當，觸犯了陛下，陛下就嚴厲地指示考核言官，并且連帶考核任期內升了官的大臣，應當接受考核的有將近二百人，其中難道就沒有忠心報效陛下、敢于仗義直言的人？現在全把他們看成放肆、奸邪之人治罪，我擔心有關部門在執行過程中做得太過分，忠邪不分，以至于阻塞言路，打擊士氣，這可不是國家的福份啊。”穆宗不聽。高拱因為貞吉說中了他的隱情，也恨透了他。等到考察時，高拱想拿掉貞吉喜歡的人，貞吉也拿掉高拱所喜歡的人來解恨。就這樣被罷斥的有二十七個人，高拱所厭惡的已都在其中了。他還引以為恨，唆使他的門生給事中韓楫彈劾貞吉平庸而且專橫，在考察過程中徇私舞弊。貞吉上書辯解，請求退休，并且說“：我自從掌管都察院以來，僅僅因為考察這一件事和高拱意見不一致。他所干的其他一些破壞選法、放肆作假、明白不過的壞事，我閉著嘴巴不敢說，辜負了陛下對我的任命，我實在是個平庸的大臣。像高拱，那才真叫專橫呢。我罷官以后，最好還是讓高拱回內閣中去，不要讓他長期掌握用人大權，廣樹朋黨。”奏疏遞進以后，穆宗竟批準他退休了，可是高拱仍舊掌握著吏部的大權。

　　貞吉學識廣博，本領很大。但他很好強，愛發脾氣，動不動就得罪人。他對有的九卿重臣也直呼其名，很有些人也因此怨恨他。高拱、張居正的名望、年齡都不如貞吉，但是都在他前邊受到重用。他們三個人都仗著自己的才氣爭強好勝，互不相讓，貞吉終于被排擠掉了。他死在萬歷十年(1582)，朝廷追贈他為少保，謚文肅。

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