毛忠襲職時，已經二十歲，臂力過人，善于騎射。他曾隨從太宗北征。宣德五年(1430)，征討曲先叛寇時，有功。八年，征討亦不剌山，他擒獲偽少師知院。九年出兵脫歡山，十年征討黑山之寇，都擒獲了他們的首領。他先后各得升一官，歷任指揮同知。
正統三年(1438)，他隨從都督蔣貴征討朵兒只伯，為首陷陣，俘獲極多，升為都指揮僉事。十年，他以守邊之勞，進升為同知，并得到皇上賜姓。第二年隨從總兵官任禮收捕沙洲衛都督喃哥的部落，將他們遷到塞內，毛忠進升為都指揮使。十三年他率兵到罕東，生擒喃哥的弟弟偽祁王鎖南奔和他的部眾，他被升為都督僉事，這時才得賜名為忠。不久他充任右參將，協助守甘肅。
景泰初年，侍郎李實出使漠北，回來后說毛忠多次派使者交通瓦剌。詔令把他抓到京師。他到達后，兵部審判了他的罪行，請求處以大辟之刑。景帝不允許。兵部請將他貶官，發往福建立功?；噬嫌谑乔菜礁＝ǎ墓匐A照舊，令甘肅守臣將他的家屬遷到京師。當初毛忠從征沙漠時，曾獲得番僧加失領真獻給朝廷，英宗赦免了他而不誅殺，后來他逃到瓦剌，為也先所用，恨毛忠，想陷害他，便宣傳說毛忠與也先交通，而朝廷不察，所以把他遣到福建。英宗在塞外卻知道此事，所以他復辟后，即把毛忠召回。而毛忠在福建也屢有斬首之功，于是升他為都督同知，充任左副總兵，鎮守甘肅。接見他時，對他安慰備至，賜給玉帶、織金蟒衣。
天順二年(1458)，賊寇大部隊入侵甘肅，巡撫芮釗上奏彈劾諸將領誤事之罪。部里的意見認為毛忠功足以贖罪，對他置而不問。三年，他以在鎮番破賊之功，進升為左都督。五年，孛來以數萬騎兵分別搶掠西寧、莊浪、甘肅等道，進入涼州。毛忠鏖戰一晝夜，矢盡力疲，而敵人來得更多，軍中將士都失色。毛忠意志更堅，他安撫將士，又殊死搏斗。賊寇見終不可勝，而官軍援軍也到了，便撤兵而去，毛忠竟得全師而還。七年，永昌、涼州、莊浪塞外各番人多次制造邊患，毛忠與總兵官衛穎分頭討伐。毛忠先擊破了巴哇等大族。昝咂、馬吉思等族，別的將領攻不下的，毛忠又將其擊破。論功時，毛忠只得增加祿米一百石，而衛穎卻得世襲誥券，毛忠向朝廷提出意見，遂得封為伏羌伯。
成化四年(1468)，固原賊人滿四占據石城造反。詔令毛忠移師討伐，與總督項忠等人夾攻賊人巢穴。毛忠由木頭溝直抵炮架山下，多有斬殺和俘獲。賊人稍稍退卻，毛忠親冒矢石連奪山北、山西兩峰。而項忠等軍也攻克了山的東峰，進到石城的東、西二門。賊人處境非常窘迫，相對號哭。突然起了濃霧，別的哨點起煙火報警，牽制了毛忠的部隊，賊人于是并力攻擊毛忠。毛忠力戰不已，被流矢射中而死，終年七十五歲。從子海、孫子鎧前來救他，也死。
毛忠為將嚴申紀律，善撫士卒。他死后，西陲人為他吊哭的相望于道。事情傳到朝廷，贈給他侯爵，謚武勇，給予世襲誥券。弘治年間，聽從有關官員的意見，在蘭州建忠義坊，以表彰他的故里。又因巡撫許進的建議，在甘州城東建武勇祠，春秋致祭。
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