正統(tǒng)七年(1442)，他以征討麓川之功，升為都督僉事。靖遠(yuǎn)伯王驥請?zhí)暨x在京的番將和留居的番人，調(diào)他們到云南去鎮(zhèn)壓苗人?；噬嫌谑敲珓俸投级饺奖＝y(tǒng)率六百人前往。后來，再征麓川，即命兩人充任左右參將。賊亂被平息后，毛勝升為都督同知。
十四年(1449)夏，也先圖謀入侵，毛勝偕同平鄉(xiāng)伯陳懷等率京軍三萬鎮(zhèn)守大同。陳懷在與敵人交戰(zhàn)中戰(zhàn)死，毛勝逃脫回來。后來因武清伯石亨的推薦，景帝升毛勝為左都督，總督三千營操練。
貴州苗人嚴(yán)重騷擾，詔令毛勝前往討伐。他還沒有動身，也先已經(jīng)逼近京師。毛勝在彰義門之北抵御，擊退敵人。過了兩天，他領(lǐng)兵到西直門外，解除了都督孫鏜之圍。第二天，都督武興在彰義門戰(zhàn)死，敵寇乘勝推進(jìn)。毛勝與都御史王急忙趕去增援，敵寇于是退走。毛勝一直追擊到紫荊關(guān)，斬殺和俘虜不少。事態(tài)平息之后，便命他以左副總兵之職統(tǒng)率河間、東昌兩地投降的夷人赴貴州。賊人首領(lǐng)韋同烈占據(jù)香壚山作亂，毛勝與總兵梁王缶、右副總兵方瑛等隨從總督王來分道夾擊。毛勝從重安江進(jìn)兵，大破賊人。各路在山下會師，四面環(huán)攻。賊人勢窮，綁縛韋同烈出來投降。
毛勝回來時又討伐湖廣巴馬等地的反賊，攻克二十余寨，擒獲賊首吳奉先等一百四十人，斬首一千余級，被封為南寧伯，給予世襲誥券。他上疏請求改名，皇上同意了。他移鎮(zhèn)騰沖，金齒芒市長官刀放革暗中勾結(jié)麓川遺孽思卜發(fā)作亂，毛勝用計擒住了他。
巡按御史牟俸彈劾他貪婪殘暴等數(shù)十件不法事，并且說他本是投降過來的人，狡猾難制，現(xiàn)在又多次交通外夷，恐怕會貽患邊疆?；噬显t令巡撫核實(shí)，但最后并沒向他問罪。天順二年(1459)，他去世。贈侯爵，謚莊毅。
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