宣德二年(1427)，四川松潘番人反叛，他充任造右參將，跟隨總兵官陳懷去征討。他招募向導，越險阻而進，逼近番人巢穴，一日十余戰，大敗番人。進升為都指揮同知，鎮守密云。七年，他又被命為參將，參佐陳懷鎮守松潘。第二年，進升為都督僉事，充任副總兵，協助方政鎮守。又過了一年，諸番再叛，方政等人分道進討。蔣貴率兵四千，攻破任昌大寨，會同都指揮趙得、宮聚的部隊逐個討平龍溪等三十七寨，斬首一千七百余級，投崖落水而死的不可勝數。捷報傳到朝廷，蔣貴進升為都督同知，充任總兵官，佩平蠻將軍印，取代方政鎮守。
英宗即位后，蔣貴因為他所管的都是極邊之地，奏請增加軍士月糧。正統元年(1436)，他被召回行右都督。阿臺入侵甘州、涼州，守邊將領告急，蔣貴受命佩平虜將軍印，率軍征討。賊人侵犯莊浪，都指揮江源戰死，士卒死亡一百四十余人。侍郎徐日希彈劾蔣貴，朝廷意見認為蔣貴正在甘州挑選軍隊，勢不相及，而莊浪乃是徐日希所管轄，于是責備徐日希推委罪責，而置蔣貴不問。
第二年春，諜報說敵人駐扎在賀蘭山后。詔令大同總兵官方政、都指揮楊洪出大同西向，蔣貴與都督趙安出涼州塞會剿。蔣貴到達魚兒海子，都指揮安敬說前路沒有水草，便領兵退回。鎮守陜西的都御史陳鎰報告了這一情況，尚書王驥出京處理邊務，他斬殺安敬，責成蔣貴立功。蔣貴受感動而振奮，正好朵兒只伯懼罪，接連派使者入貢，敵勢稍弱，蔣貴輕騎將他擊敗于狼山，追到石城。其后，聽說朵兒只伯到兀魯乃這個地方依靠阿臺，蔣貴率二千五百人為前鋒前往襲擊。副將李安阻攔他，蔣貴拔劍厲聲呵斥李安說“：敢阻攔部隊者死！”遂從鎮夷出發，取近道直馳三天三夜，到達阿臺的巢穴。阿臺正在牧馬，蔣貴猝然沖入馬群，令士卒們用馬鞭擊打弓袋，使馬群受驚，全部伏在地上。敵人失去馬匹，挽弓步行作戰。蔣貴縱馬蹂擊，指揮毛哈阿奮勇沖入敵陣，大敗敵人。他又分兵為兩翼，另派一百名騎兵登上高處為疑兵，轉戰八十里。正好任禮也追敵到黑泉，阿臺和朵兒只伯以數騎遠逃，西部邊疆全被平定。三年(1438)四月，王驥向朝廷報捷，蔣貴論功被封為定西伯，食祿一千二百石，給予世襲誥券。第二年他取代任禮鎮守甘肅。第三年冬，因征討麓川蠻人思任發，將他召回。
六年(1441)，命他佩平蠻將軍印，充任總兵官，與王驥率師抵達金齒。他分路進搗麓川上江寨，攻破杉木、籠山等七寨以及馬鞍山象陣，他的功勞都是第一。事詳《王驥傳》。第二年，回師，他進封侯爵，增加祿米三百石。
八年(1443)夏，他再佩平蠻將軍印，與王驥討思任發的兒子思機發，攻破其寨。第二年，回師，他獲得優厚的賞賜，每年加祿米五百石。這一戰，蔣貴的兒子蔣雄乘敵人失敗，率三十人深入。敵人扼住他的后路，蔣雄自刎沉入江中。贈予他懷遠將軍、彭城衛指揮使。
十四年(1449)正月，蔣貴去世，終年七十歲。贈涇國公，謚忠勇。
蔣貴出身于行伍，不識字，天性樸實，忘己為人，能與士卒同甘共苦。出境討賊時，他的衣糧器械常是自己背著，不役使一人。臨陣時常身先士卒，所以他所向有功。
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