安祿山發動叛亂，皇上召令哥舒翰討伐敵賊，授予高適為左拾遺，轉任監察御史，仍然輔佐哥舒翰駐守潼關。待哥舒翰大戰失敗，高適從駱谷騎馬朝西行，在返回的途中急速奔馳，到達河池郡，拜見玄宗，于是陳述潼關敗亡的情況。玄宗贊揚他，不久升為侍御史。到達成都，八月皇上詔令說：“侍御史大夫高適，樹立了堅貞的氣節，自身氣質高朗，心中常存有對各種規章制度的韜略思想，有著美好充足的文學才能。對于國家的長遠規劃，可以道出大體；言語正直品德端正，確確實實是忠臣。高適理應擔任糾逖一職，使他勝過諷諭之任。可任諫議大夫，賜給緋魚袋。”高適倚仗氣節敢于發表見解，一時受到恩寵，權貴都害怕他。
二年(757)，永王瞞在江東發動軍隊，準備占據揚州。初，皇上讓各位王分別鎮守，高適懇切規勸皇上不能這樣行事。待永王叛亂，肅宗聽說高適的規勸有真情，就召見高適與他共同商議。高適于是陳述江東的利弊關系，肯定永王的反叛一定失敗。皇上對他的分析感到非常驚奇，任高適兼任御史大夫、揚州大都督府長史、淮南節度使。詔令高適與江東節度使來王真率領本部兵士平定江淮的叛亂，在安州會合。師將渡過而永王被打敗，于是在歷陽招引季廣琛。戰爭結束后，李輔國討厭高適的敢言，在皇上面前詆毀高適，于是授高適為太子少詹事。
不多日，蜀中大亂，高適出任為蜀州刺史，轉到彭州。
后來梓州副使段子璋反叛，用兵攻打東川節度使李奐，高適率領州兵跟隨西川節度使崔光遠攻打段子璋，殺了段子璋。西川牙將花定，仗恃勇猛，殺了段子璋，又在東蜀大肆搶掠。天子對崔光遠不能止息敵軍非常憤怒，于是罷免崔光遠，讓高適代替崔光遠任成都尹和劍南西川節度使。代宗即位，吐蕃占領了隴右，漸漸逼近京城所管轄的地區。代宗用黃門侍郎嚴武替代高適返回，用高適為刑部侍郎，轉任散騎常侍，加封銀青光祿大夫，升為渤海縣侯，封地七百戶。永泰元年(765)正月去世，追封禮部尚書。
高適喜歡談論稱霸的策略，追求功名，崇尚節義。他正逢此時多災多難，于是以天下安危為己任，然而言不符合實際，被大臣們所看輕。高適多次為藩牧，所制定的法令寬宏簡略，吏民熟習一切。他有文集二十卷。其中《與賀蘭進明書》，建議急速挽救梁、宋，用來親近各軍；《與許叔冀書》，告知事先做好準備繼承友好往來，使人解除對他人的怨恨，共同援救梁、宋；又有《未過淮先與將校書》，使永王斷絕，各自求得明了。君子認為是合宜的道德而去改變它，但有唐以來，詩人中豁達之人，只有高適罷了。
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