長安年中(703)，七次遷任秋官侍郎，因不聽從奸臣張昌宗而被誣構罪名，降職到定州任刺史，又調任晉州刺史。不久，又調入朝廷任司府少卿。當時司府少卿中有侯如一，處事也極嚴厲，吏人曾傳這樣一句話：“不怕侯卿杖，只怕尹卿筆。”他為眾人所敬服達到如此地步。不久，加銀青光祿大夫，在住宅中挖出古戟十二，接著門前有了有衣之戟，時人很是驚異。
神龍初年(705)，尹思貞任大理卿。當時武三思專權，御史大夫李承嘉隨聲附合，雍州人韋月將告武三思謀反，唐中宗大怒，下命將韋月將處死。尹思貞以春季是萬物得生的月份，堅持奏請不可行刑，便改為杖刑流配嶺南。武三思令有司非法加害，尹思貞又堅持抵制。李承嘉領會武三思的旨意，托以另外的事，不許尹思貞入朝廷。尹思貞對李承嘉說“：你擅作威福，不顧國法，附和奸臣，謀圖不軌，是要除掉忠良來為所欲為嗎？”李承嘉大怒，便劾奏尹思貞，尹思貞被貶為青州刺史。青州境內有蠶一年四熟。黜陟使、衛州司馬路敬潛八月到青州，見蠶繭嘆道：“不是善政所致，誰又能出現這種盛況呢！”特意上表薦舉尹思貞。尹思貞前后任十三州刺史，皆是清廉治政。
睿宗即位，征用為將作大匠，封為天水郡公。當時左仆射竇懷貞興土木建金仙、玉真兩座道觀，調動工匠，尹思貞常節減人員財物。竇懷貞怒，頻頻指責尹思貞。尹思貞道：“閣下身為宰相，任重在輔弼諧和，然不能贊助圣明，卻大興土木，害及百姓，難道不感到慚愧嗎？又受小人的譖言，輕視侮辱朝臣，今日之事，不能隨便了事。”說罷拂衣而去，閉門數天，皇上聽說就特令他不要放棄職守。那一年竇懷貞伏法處死，皇帝下詔表彰他賢良方正，能“折佞臣之枯權，拂衣而謝”。不久尹思貞兼任申王府長史，又遷任戶部尚書，因年老多病多次上表請求告老還鄉，后得準允。開元四年(716)去世，享年七十七歲，贈黃門監，謚號為簡。
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