韓休早年，詞學(xué)很好。初應(yīng)舉，授桃林縣丞。又在舉賢良時(shí)，唐玄宗親自在春宮問國政治理，韓休與校書郎趙冬曦同時(shí)中舉人，授左補(bǔ)闕。不久被任為主爵員外郎，歷任中書舍人、禮部侍郎，兼主管制誥，后外任虢州刺史。當(dāng)時(shí)虢州因地在兩京之間，皇上總在京都或東都，是最近的州，所以常常被支派稅草來充實(shí)未用的馬廄。韓休奏請稅草能均配各州，中書令張說駁道：“如果獨(dú)免虢州，就要移給另外的州，作為地方官欲為私惠，就國情而論本來不可依從。”于是下令不許。韓休又將上奏，僚吏說：“連續(xù)上奏一定會(huì)違逆執(zhí)政之意。”韓休說“：為刺史不能救百姓之弊，怎么來治政！如一定會(huì)逆上得罪，我也心甘情愿。”韓休竟堅(jiān)持提出而獲免治罪。過了一年多，以母喪離職，堅(jiān)持陳述誠心要求終喪禮，得到同意。守喪完，韓休授工部侍郎，仍主管制誥，升遷尚書右丞。
開元二十一年(733)，侍中裴光庭去世，玄宗令肖嵩推薦賢人來代替裴光庭。肖嵩很是稱揚(yáng)韓休心志和品行，于是便拜黃門侍郎，任代理宰相。韓休生性耿直，不會(huì)趨炎附勢，任職后，很符當(dāng)時(shí)民望。不久，有萬年尉李美玉得罪，上特令流配嶺外，韓休上奏說：“李美玉小官，所犯的又不是大罪，現(xiàn)今朝廷有大罪，尚不能去，怎么能舍大而取小呢！臣竊以為金吾大將軍程伯獻(xiàn)，恃皇上的恩寵，任職貪圖財(cái)利，住宅車馬，超越身份過分放縱。臣請先出程伯獻(xiàn)，然后給李美玉治罪。”玄宗開始不同意。韓休堅(jiān)持提意見“：李美玉這樣的小官都不能容，那么像程伯獻(xiàn)這樣的巨猾怎能不問！陛下如不出程伯獻(xiàn)，臣就不敢奉詔流放李美玉。”玄宗認(rèn)為韓休率直忠誠，就同意了。當(dāng)初，肖嵩認(rèn)為韓休柔和易控制，所以引薦他。韓休既主政事，對肖嵩的意見多有矯正，于是他與韓休不和，宋王景聞知說“：未料道韓休竟能如此，這真是仁者之勇啊！”
這年夏天，韓休加銀青光祿大夫的職稱，十二月，調(diào)任工部尚書，罷免宰相職務(wù)。開元二十四年(736)，調(diào)任太子少師，封宜陽子。開元二十七年病卒。年六十八歲。追贈(zèng)揚(yáng)州大都督，謚號文忠。寶應(yīng)元年(762)重贈(zèng)太子太師。
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