于由頁歷任長安縣令、駕部郎中。后出任湖州刺史。因下縣巡視，到了方城山，山下有水名西湖，南朝時開鑿疏浚，灌溉農田三千頃，因年久堵塞廢棄。于由頁命修堤挖塘以恢復舊貌，每年能獲稻谷蒲葦魚類之利，百姓賴以為生。湖州境內陸地面積狹小，死了人往往無處掩埋棺木，于由頁安排葬地共有十余處。后調任蘇州刺史，疏浚溝瀆，修整街衢，當地生民至今還仰賴他當初這些舉措。吳地風俗喜敬鬼神，于由頁痛恨濫行祭禮荒廢正業，便將神廟都撤除，只吳太伯、伍員等幾個廟宇留存。雖然他治政有功績，但過于橫暴，追恨湖州原任縣尉，用計密施杖刑將其強行處決。觀察使王緯將此事奏報朝廷，德宗不予查究。此后于由頁一再升遷，便致書王緯聲稱：“承蒙你一次惡意上奏，我得以三度升官?！彼纱罄砬渖侮冸接^察使，自以為得意，越發恣意逞威施虐。對官吏日日施加責罰，他們心中恐懼不安甚于被重重地踏上一只腳。屬吏姚峴不堪忍受凌辱，同兄弟泛舟黃河時，投河而死。
貞元十四年(798)，于由頁任襄州刺史，被委派為山南東道節度觀察使。所轄地域與蔡州毗鄰，吳少誠反叛，于由頁率兵赴唐州，收吳房、郎山縣，又在濯神溝擊潰賊人。這時便擴大軍隊編制，招募戰士，兵器犀利甲胄精良，亻嚴然有獨霸漢南之地的架勢。部屬中稍有不如他意的，一概以軍法處置。于是向朝廷請求襄州為大都督府，級別同于鄆州、魏州。當時德宗正姑息遷就各方鎮，聽說于由頁的奏請，也無可奈何，只有應從而已。于由頁之奏請皇上無不從，于是他公然搜刮錢財，肆意虐殺無辜，專門干些欺上凌下的事。鄧州刺史元洪，被于由頁誣陷有貪贓之罪上奏，朝廷不得已頒旨將元洪流放端州，命中使監護前往。行至隋州棗陽縣，于由頁命部將率士卒數百人將元洪劫掠到襄州，拘禁起來。中使奔回京師，德宗大怒，將中使鞭笞數十。于由頁又上表說對元洪責罰太重，朝廷便派中使景忠信至襄州宣旨撫慰，于是授元洪為吉州長史，然后元洪才得赴貶謫之地。于由頁又惱怒判官薛正倫，奏請貶其為峽州長史。等到圣旨下達，于由頁怒氣已消，再度奏請薛正倫仍做判官，德宗都依從他。薛正倫去世，尚未殯葬，于由頁便率兵包圍薛宅，讓自己的庶子逼娶薛正倫的嫡生女。于由頁屢屢升遷至左仆射、平章事、燕國公。不久，便不遵奉詔令圣旨，擅自統兵占據南陽，朝廷為此幾乎陷于慌亂。
及至憲宗即位，威嚴振肅四方，于由頁稍有警惕畏懼。他讓第四子季友求娶公主為妻，憲宗降旨將長女永昌公主許配。于由頁的第二子于方屢次勸父親回到朝中，他便入朝謁見天子，被冊封為司空、平章事。
元和年間(806～820)，宦官梁守謙執掌樞密院，頗能招徠權要謀取利益。有個叫梁正言的人，熱衷牟利，自稱與梁守謙同族情誼深厚，于由頁之子于敏同他有交往。梁正言向于由頁索取錢財，說去賄賂梁守謙，以求使于由頁出朝鎮守。許久不見動靜，于敏責備父親白送錢財給梁正言，便誘騙梁正言的僮仆來家，將他殺死肢解后棄于茅廁之中。元和八年(813)春，于敏的奴仆王再榮到銀臺門告發了這件事，當天便拘捕于由頁的孔目官沈璧及家僮十余人監禁在宮內候審。隨后便押出宮門交付御史臺牢獄，詔令御史中丞薛存誠、刑部侍郎王播、大理卿武少儀為三司使負責審案，于是到于由頁宅中搜尋死奴，找到了尸體。于由頁帶領他的兒子贊善大夫于正、駙馬都尉于季友，著白衣，自己一人騎馬，準備面見皇上，在建福門等候降旨問罪。守門官不接納，只好退到街南，靠墻站立，派人呈上奏表。閣門使因他無人引薦而不接受，直到日落他們才返回。次日，又到建福門等候降罪，宰相通知讓他回宅，貶為恩王傅。于敏遠遠流放至雷州，刑具加身遣送。殿中少監、駙馬都尉于季友追免兩任官階，命他全家離京。左贊善大夫于正、秘書丞于方一并停任現職?？啄抗偕蜩堤幷刃趟氖鞣欧庵?。奴仆犀牛與劉干共同殺人，當交付京兆府處決。于敏行至商山詔命賜死，梁正言、僧鑒虛一同交付京兆府處死。
于由頁在那年十月改授太子賓客。元和十年(815)，王師討伐淮州、蔡州叛逆，諸侯王貢獻錢財資助軍隊，于由頁進奉銀七千兩、金五百兩、玉帶二條，詔命不收，又退還于由頁。元和十三年(818)，于由頁上表請求辭官歸家，宰臣擬授他太子少保，皇上御筆改為太子賓客。那年八月于由頁去世，追贈太保，謚號為“厲”。其子季友伴隨皇上在御苑狩獵，向穆宗訴說，穆宗便賜于由頁謚號為“思”。右補闕高鉞上疏議論此事道：
“謚號，是用以懲惡揚善、激濁揚清，使忠臣義士知道努力，亂臣賊子知道畏懼的。雖然生前在當世竊取高位，死后卻追加惡謚，那是用以警戒暴戾之人，讓獎懲之意延續后世?？鬃幼觥洞呵铩?，亂臣賊子懼，大概原因就在此吧。像這樣垂典范于后世尚且不能挽救，何況更去毀壞這種典章法規呢？
“臣風聞此事乃徐泗節度使李訫奏請。李訫是勛臣名將，陛下寵愛他的功勞，賜給他爵祿、車馬服飾、住宅是可以的，假若破壞朝廷典章法度，今后如何懲惡揚善？仲尼說：‘惟獨美名與重器，不可用以送。’美名重器，是國君所使用的，若用以送人，等于將政權送人，政權失去，國家跟著就會丟失。于由頁鎮守襄州、漢南不久，便殺戮無辜，恣意施行兇暴。布署軍隊在襄州、鄧州，脅迫朝廷，擅自扣留被逐之臣，連天子使臣也不放在眼里。先朝皇上即位之初，為保國家安定，扭轉了動亂局面，使得四方寧靜，于由頁幸免被斬于斧鉞之下，得以全尸而死，確實應加謚為‘繆厲’，以警戒兇邪；怎么可以不恰當地追加美名，使奸邪之人得到恩惠呢！像這樣做，那么于由頁生為奸臣，死獲美謚，臣擔心天下有識之士說我圣朝無人，才會有這種黑白顛倒的事。臣俯首請求速速追回前詔，仍依太常寺謚于由頁為‘厲’，使朝廷典章不受損害，國家法規不遭踐踏?！?BR>
太常博士王彥威又上疏說：
“古時圣王建立加謚之法，是為了彰揚善惡，表明獎懲。使一字之褒，其獎賞超過貴服冠冕；一言之貶，其恥辱超過集市上示眾。這是立國的重要禮法，陛下勸善懲惡的重大權力。于由頁一時重權在握，便肆行暴虐，使人神共憤，法令不容。他擅自興兵，越級施用宮樂，侵辱中使，擅自扣留欽犯，殺戮無辜，懲罰、勒索沒有止境，因此臣給他定謚號為‘厲’?，F在陛下不忍，改賜為‘思’，的確出于圣上的慈心，但確實損害了圣上的政德。
“臣俯首以為，陛下自臨帝位，建盛世之業，聞善若驚，從諫不倦。何況正當統治天下登立極位之初，即所謂執掌國法珍愛名譽之時，一旦降下恩澤，便能大開僥幸騰達之路。再說像于由頁這樣不遵法度，但陛下不忍加以懲罰，臣擔心今后像他這樣的不法之徒就更多了，死后也要依于由頁之例奏請美謚，陛下怎樣處置呢？這樣做是圣恩誤加于前人，而弊端生發于后世。如果以李吉甫有賜謚之先例，那么李吉甫做宰相時，難道有犯上殺人之罪嗎？于由頁同他相比，恐怕還不是一類的人。如果憑著于由頁時常貢獻財物資助國家，改正過錯來朝謁拜，兩度出使遠域，那么可以抵消對他的譴責。但是他傷物害人，剝下奉上，納賄求寵，長這種日益滋蔓的惡行尤其不可助。自從河南河北作亂，將近七十年，王師征討不止，國家創傷不息。及至張茂昭以易定之地入覲，程權以滄景之地歸朝，之所以恩惠禮遇特別厚重，是為了勉勵后來的人。而于由頁以文官的職位，居處國家腹心之地，卻倔強不服，侵犯圣命，沒受處罰而讓他入朝，哪里能同張茂昭等人相比呢！縱然有貢獻財物出使遠域的功勞，又怎能掩蓋他的惡跡呢？臣俯首懇望陛下根據義節確定恩寵，根據禮法施予惠澤，使褒貶之正道得以維護，僥幸騰達的路途被斷絕，那么天下確實大幸啊?！?BR>
奏疏未獲上報，最終仍謚于由頁為“思”。
長慶年間(821～824)，靠著親戚中諸勛貴引薦，于由頁之子于方又官至和王傅，家財富有。于方交結游俠，一心致力于迅速升官。元稹做了宰相，欲用策略平定河朔盜賊，于方將自己的計策進呈元稹。此時李逢吉一黨欲傾覆裴度，便派人誣告元稹企圖結交刺客刺殺裴度。事情下交給執法部門，審察未見證據，可是于方竟然獲罪被誅。
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