父親名述，在隋朝官至右衛大將軍。隋文帝開皇末年，憑借父親的功勛被封為新城縣公。文帝楊堅曾把他帶進臥室，同他交談，認為他是優異人才。他按詔令娶煬帝楊廣的女兒南陽公主為妻，任尚輦奉御，隨從煬帝巡視江都。因父親去世守孝離職，期滿復職任鴻臚少卿。
他哥哥宇文化及秘密策劃叛亂時，由于他是煬帝的女婿，對他嚴守秘密，弒殺煬帝后，才封他為蜀王。
從前，宇文士及任奉御，高祖李淵任隋朝的殿內少監，和他有密切交往。在跟隨宇文化及到黎陽時，高祖親寫詔書邀請他去。宇文士及也暗地派遣仆人秘密趕到長安，表白心跡，并進獻了一只金環。高祖高興地說：“我曾和士及共事，今天進獻金環，這表明他要來了?！庇钗幕暗能娛滦蝿菀惶焯炀o迫，宇文士及勸他歸附唐朝，宇文化及不聽，他就和封倫借口要求去督運軍糧。宇文化及很快失敗了，這時濟北的豪強大族鼓勵宇文士及發動齊地的人眾進攻竇建德，收復河北的土地，等待形勢的發展，宇文士及沒有采納，就和封倫等人主動投奔長安。
高祖責備他說“：你兄弟二人率領要求打回京城的人馬確定了進攻關中的方略，那時如果打敗了我李家父子，還會放過我們嗎？你現在能到哪兒去安身？”宇文士及道歉說：“按我的罪過是該處死，但是我從前在涿州，曾經和陛下在半夜里議論時局，后來又進獻金環，希望用這個辦法贖罪?！备咦嫘χ鴮ε峒耪f“：他和我談論治國平天下的大業，至今六七年了，您諸位都在他的后頭?！碑敃r宇文士及的妹妹為高祖的昭儀，得到寵愛，因此受到親近尊重，進授儀同三司頭銜。跟隨秦王李世民消滅了宋金剛，論功行賞，恢復了他在隋朝的新城縣公封號，娶皇族壽光縣主為妻，提升為秦王府驃騎將軍。
隨同消滅了王世充等叛軍，晉封郢國公爵號。武德八年(625)，代理檢校侍中，兼任太子詹事。
秦王登帝位時，他被任命為中書令，得到在益州收納七百戶租稅的實封，以原有官職兼任涼州都督。當時突厥多次侵犯邊境，宇文士及要樹立威望鎮守邊關，每當出入，都要擺列氣勢浩大的警衛隊伍，又一個勁地降低身份，尊重下級軍民。有人告發他謀反，審查起來沒有根據，調回朝廷任殿中監，因犯錯誤離京任蒲州刺史。主持政務崇尚寬松簡略，人人心情舒暢。后來回京升任右衛大將軍。太宗把他帶進內宮交談，有時半夜才出來，碰上他在家休假，往往派人催馬召見他。宇文士及更加謹慎，他妻子曾問朝廷催他去干什么，他始終不應聲。
太宗有一次觀賞宮中一棵普通的樹說：“這是一棵珍貴的樹！”宇文士及就在旁邊大加贊美起來。太宗板起臉來說“：魏征經常提醒我疏遠花言巧語阿諛奉承的人，我還不知道指的是誰，現在我可相信他的話了。”宇文士及道歉說：“中書、門下、尚書三省的宰相們冒犯威嚴直言勸諫，弄得陛下手足無措?，F在我有幸在您身邊，不稍微將就一點兒，您雖然處在尊貴的天子地位，又有什么意思？”太宗的不滿消失了。太宗又有一次用刀切肉，用餅揩手，遞給宇文士及，時不時地瞅瞅他，宇文士及佯裝沒有看見，慢慢地吃著。他的機智穎悟都像這樣。因為他是老臣，另外封他的一個兒子為新城縣公。任右衛大將軍七年，又任殿中監。
去世后，追認為左衛大將軍、涼州都督，安葬在太宗預先為自己營建的昭陵墓地。宇文士及撫育小弟弟以及哥哥的遺孤，表現的兄弟友愛受到人們稱贊。他樂于周濟貧窮的親戚朋友，而自己過分貪圖享樂，吃的、穿的、用的、玩的，一定要揮霍浪費到極點。太常寺初擬謚號為“恭”，黃門侍郎劉洎辯駁說：“宇文士及家庭生活奢侈放縱，不能叫‘恭’?！本透闹u號為“縱”。
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