宇文泰西巡，行至牽屯山患病，派人召宇文護到涇州。他見到宇文泰，宇文泰對他說：“我的病情這個樣子，一定難于恢復，我的兒子都年紀幼小，天下的事情就交給你管理。”他哭著接受了叔父的命令。行至云陽，宇文泰駕崩，宇文護護送他的遺體到長安后才發喪。這時，接替周文帝事業的兒子年紀尚小，強敵壓境，人心浮動。宇文護總攬朝廷內外，撫慰文武大臣，人心才穩定下來。早先，宇文泰經常說“：我得胡力。”當時人們不曉得所指何人，這時，人們理解為“護”字。不久，朝廷封他為柱國。宇文泰安葬完畢，宇文護認為天命歸周，諷勸西魏天子禪讓。北周孝閔帝宇文覺即皇帝位，封他為晉國公，食邑一萬戶。趙貴、獨孤信等人密謀襲擊他，他利用趙貴入朝的機會將其抓獲，趙貴的同黨都被誅滅。朝廷封他為大冢宰。
這時，司會李植、軍司馬孫恒等秘密勾結宮伯乙佛鳳、張光洛、賀拔提、元進等心腹，游說閔帝，說宇文護不遵守大臣的禮節，應該除掉他。閔帝同意了，多次率武士在后園，作出要抓捕他的架勢。宇文護多少知道了有關的消息，調李植任梁州刺史，孫恒為潼州刺史，想遏止他們的陰謀。后來，閔帝想念李植等人，常想召見他們，宇文護便諫止說：“天下最親密的，都不超過兄弟。如果兄弟之間互相猜疑，別的人怎么可以親近呢？只恐怕將我除掉后，奸佞們的目的便可以達到。不僅對陛下您不利，也會危害國家。”說著便哭了起來，過了很久才停止。閔帝對他仍然猜忌，乙佛鳳等人越發畏懼，密謀得更加頻繁，近日就要將他除掉。張光洛向他告密，他便召集柱國賀蘭祥、小司馬尉遲綱等人，把乙佛鳳的陰謀告訴了他們。賀蘭祥等都勸他廢掉閔帝。這時，尉遲綱統領著禁軍，宇文護便派他到宮中以議事的名義召見了乙佛鳳等人，將他們一個個抓獲，送到宇文護的家里。解散宿衛兵，派賀蘭祥逼迫閔帝退位，將他囚禁在他原來住的官邸。
于是，宇文護把公卿大臣召集到自己家中，他對大家說：“先王為王業辛勞了三十多年，天下的賊寇還未平定，就已去世。我就像他的兒子，臨終前他將朝廷大事托付給我。因為略陽公宇文覺是正出的長子，所以，我與諸位一起擁立他稱帝，革去魏國，建立大周，他成為天下的君主。但是，他自即位以來，荒淫無度，親近一群邪惡小人，疏遠和猜忌骨肉兄弟，想把重要的大臣將領都殺掉。如果這個陰謀得逞，國家必然被顛覆。我如果死掉，有什么面目到地下去見先王！今天，我寧負略陽公，也不能有負天下！寧都公宇文毓年輕有為，道德卓異，仁孝慈愛，現在我想廢去昏庸，擁立圣明，你們認為怎么樣？”朝臣們都說“：這是您家里的事情，我們敢不惟命是聽！”于是，將乙佛鳳等人在門外斬首，并誅殺李植、孫恒。不久殺掉閔帝，從岐州迎回明帝，立他為帝。
第二年，朝廷封宇文護為太師，賜給他路車和冕服，封他的兒子宇文至為崇業郡公。這時將雍州刺史改為牧，也讓他擔任。還賜給他許多鐘磬一類的樂器。
武成元年(559)，宇文護上表請求歸政給天子。明帝同意，但軍隊的事情還委托給他負責。明帝聰明睿智，有見識和度量，宇文護很害怕他。有一個叫李安的人，因烹飪手藝好被宇文護寵愛，宇文護將他提拔為膳部下大夫。這時，宇文護命他在送給明帝的飯菜中加上毒藥，明帝吃后去世。宇文護又立武帝宇文邕為帝，朝廷百官都聽從他的指揮。
自從周文帝宇文泰任西魏丞相，建立左右十二軍，歸丞相府統領。宇文泰去世后，這些軍隊都由宇文護管轄，凡是有征發調動，非得有他的文書才行，他屯兵在京城，分布在皇宮各處。朝廷事情不論大小，都由他先行決斷，再奏聞天子。保定元年(561)，朝廷命他為都督中外諸軍事，太傅、太尉、司徒、司空、大將軍都由宰相統管。有巴結奉迎宇文護的，說周公德高望重，魯國建立了周文王的廟。把宇文護比為周公，提出也應該采用這個禮儀。于是，朝廷下詔在同州晉國相繼建立德皇帝的廟宇，命宇文護祭祀。保定三年，朝廷下詔從今以后朝廷的詔書文誥以及各部司的文書里面，都不得直接稱宇文護的名字，以表示對他特殊的禮遇。他上表堅決推讓。開初，宇文泰創業時與突厥實行和親，想互為犄角，共同打敗高歡。這一年，宇文護派柱國楊忠聯合突厥東伐北齊，攻破齊的長城，到達并州還師，準備后年再舉進攻，以南北呼應，夾擊齊軍。北齊天子大為恐懼。
早先，宇文護的母親閻氏與皇室的四姑，以及很多周朝大臣將領的親屬都流落在北齊，被囚禁起來。他任宰相后，常暗中派人尋找，都沒有打聽出音訊。這時，北齊允許送他們還朝，借此要求兩國通好。保定四年，皇姑先回來。齊主認為宇文護掌握北周大權，仍留下他的母親，以后再作打算。北齊便命人替他的母親閻氏寫信給他說：
“我回想過去，十九歲嫁到你們家，現在已經八十歲了。一共生下你們兄弟姐妹三男二女五個人，今天我的面前卻見不到一個。說到這里，悲入肌骨。幸賴齊皇恩惠關懷，仍可安度衰暮之年。仍可以與你的姑母楊氏，以及你的叔母紇干、你的嫂子劉氏、你的妻子等人住在一起，頗感安適。只是耳朵多少有些毛病，大聲說話才能聽見，行動飲食，幸好還沒有多大虧損。
“你與我分別的時候，年齡還小。以前家里的事情，也許不太清楚。過去我們住在武川鎮，生下你們兄弟三人，老大屬鼠，老二屬兔，你屬蛇。鮮于修禮起兵時，我們全家大小先在博陵郡居住，接著想移向左人城。到了唐河北，被定州的官軍打敗。你的祖父及二叔都在當時陣亡。叔母賀拔氏和她的兒子元寶、你的叔母紇干和兒子菩提，連我和你一共六人，一同被捉拿到定州城。沒有多長時間，將我和你送給了元寶掌，賀拔、紇干都被分散處置。元寶掌的軍營在唐城內，停了三天，他掠得的男夫女婦有六七千人，都送往京城。我和你都在被押送的人里面。到了定州城南，晚上住在同鄉人姬庫根的家里。蠕蠕族的奴仆看見鮮于修禮軍營的篝火對我說‘：我現在到咱們的軍隊中去。’回到軍營，便告訴他們我們都在這里。第二天早晨，你的叔父領兵前來截擊，我和你等人得以回到軍營。當時你十二歲，和我騎一匹馬隨著軍隊行進，你還能記得這些事情的經過嗎？后來，我們住在壽陽。這時，元寶、菩提和你姑母的兒子賀蘭盛洛，連你一共四人同學讀書。請的教師姓成，對人十分嚴厲兇狠。你們四個人經過密謀想加害他，我和你的嬸母聽說后，各抓住自己的孩子打了一頓。惟有賀蘭盛洛沒有母親，所以沒有被打。后來，朱天柱被打敗，賀拔阿斗泥在關西，派人迎接家小。你的叔父宇文泰也派奴仆來富迎接你和盛洛等人。你當時穿著紅綾子做的袍子，腰里束著用銀器裝飾的帶子；盛洛穿著紫色帶有用綢子結成的彩球的通身長袍，袍子的里是用黃綾做的。你們一起騎著騾子同往關西。盛洛比你小，你們三人都喊我為阿摩敦。這件事，你應當記得很清楚。今天，寄給你小時候穿的錦袍一件，收到后應仔細檢看，要理解我含茹痛苦與悲憤，已經有好多年了。
“世間的禽獸和草木，還母子相依，不分不離。我有什么罪，與你長時間分隔！今天又有什么福分，讓我能將要見到你！世間的東西，只要想法追求就能得到；母子分處兩國，哪里可以看到這種情況！雖然你貴極王侯，財富比高山和大海還多，可還有一個八十歲的老母親孑然一身，飄泊在千里之外，死亡就在旦夕之間，不能暫時見上一面，不能一起過上一天，天氣寒冷得不著你送來的棉衣，腹中饑餓得不到你送來的飯食，你雖然極榮極貴，光耀世間，但要你這個兒子又有什么用呢？對我又有什么益處呢？今天以前，我得不到你的供養，事情已經過去，不必論說。今天以后，我衰殘的生命都系在你的身上。上有蒼天，下有厚土，中有鬼神，不要認為冥府蒙昧，可以欺負。
“你的楊氏姑母雖在炎天盛暑，還能出發還國。關、河阻隔，千里迢迢。你們分離多年，如照常體寫信，考慮你會疑惑，所以信中常舉事實，又寫上我的姓名，你應當理解這個道理，不要感到奇怪。”
宇文護十分孝敬老人，得到書信不勝悲痛，左右的人都不忍心看到他痛苦的樣子，他給母親寫回信說：
“天下分崩離析，我們母子遭遇戰亂帶來的災禍，兒子我遠離你的膝下，匆匆已有三十五年。人一生下來都知道母子間的親情，誰知道薩保我這樣的不孝順！過去的禍殃，積留的罪惡，只有應該成為過去，怎么能料到戰亂帶來的災難，一直加在我慈母的身上！母親的立身行事，不辜負一事一物，神明有知，應該哀憐。兒子身為公侯，母親卻為俘虜，我天熱時不能看見母親受熱，天冷時不能看見母親受冷，衣服不知道有還是沒有，吃飯不知道能否吃飽，音訊渺茫，就好像在天地之外，無法聽到您的消息。我因思念母親日夜悲泣痛苦，淚水流干，繼而雙眼流血。自認為懷著極大的冤屈了卻一生，死后如能有知，希望能在九泉之下拜見母親。不料想齊朝解除羅網，送來這令人興奮的好消息，摩敦、四姑你們都可獲得釋放。剛聽到齊主的旨意，我靈魂清爽，好像要飛出體外，對天狂號，對地叩拜，無法控制自己。四姑已蒙齊國禮貌護送，平安歸來，我在這一月的十八日在河東拜見了她。遠遠地一看見她，我就悲痛得肝腸好像要崩裂一樣。但是，由于離別多年，生死阻隔，剛開始見面，嘴里不忍心敘述幾十年的分別之苦。她只敘述齊朝寬宏大量，常對你們施以恩德，說她與您雖然被幽禁宮中，卻受到優厚的禮遇。現在來到鄴城，齊主的恩遇更加隆重。接到您的來信，聆聽到您的訓教，您極盡悲憤，詳細地敘述家事。還沒有讀完，我的五臟六俯就有如刀割一般。信中所敘述的事情，沒有一件敢于忘懷。您年紀高邁，又加上心情憂傷苦惱，常說飲食減少，記憶多有遺漏。捧讀來信，敘述得條貫分明。讀完后我一則以悲，一則以喜。當我們家鄉遭受戰亂的時候，我年齡才十多歲，左鄰右舍的一些舊事，我還能記得；更何況自己家里遭受的禍難，與親人們流離失所的情況呢？與您辭別時的情景，以及您前后對我的教訓，記憶猶如刻入肌骨，常在心里縈繞。
“天下長期動亂，四海板蕩橫流，太祖因時乘勢，占有關西；齊朝應運趨時，擁據山東。兩河三輔之地，各自都遇到上天賜給的機會。追溯各自的事跡，不是互相敵對。太祖去世時，天下尚未平定，我是我們這一輩中年齡最大的，親自接受太祖的遺命。雖然身負重任，應當憂慮自己的職責。但到歲首慶賀時，子孫們都站滿了大庭，環顧他們，想到您的處境，心中極為悲哀。情緒紛亂，沒有心情擔負這重大的責任，實在是有負太祖的在天之靈。齊朝霈然有如雨露的大恩大德，我們都已沐浴滿身。愛敬之心，施與給別的人。草木有感激之心，禽獸和魚類也會報答別人的恩澤，更何況是人呢？誰會不對此銘刻肺腑，感恩戴德？于國于家，都把信義作為根本，我估計您歸來的日期指日可待。那時，我就可以拜見您慈祥的容顏，了卻終生的愿望。骨肉間的生死分離，怎能超過今天的恩德？就是讓山岳負載，也難以載完。
“兩國對立，按理不應該互通書信。我朝天子因齊朝不斷絕我們母子的恩情，也允許我寫信奉答。不料想今天得以互通音訊，提筆趴在紙上哭泣，每句話都無法表達我對母親的思念之情。蒙您寄來我與您分別時留下的錦袍的衣面，年歲雖然久遠，卻依然熟識，我拿著它，不禁悲痛哭泣。至于拜見母親，我在等待著您的歸來，您知道我的心是多么急切！”
齊朝不立即送回他的母親，又重新給宇文護寫信，并要他重新回信。他回信后，雙方書信往返，以至于連續多次，而他的母親竟沒有被送回。朝臣們議論，認為北齊失信，命有司送公文給北齊。公文還沒有送，他的母親已經歸來。北周舉朝歡慶，朝廷為此大赦天下。他與母親分別多年，一朝相見，凡所奉給母親的都極盡豪華。每到夏天的伏日，冬天的臘日，周武帝都率領所有的親戚，向宇文護的母親行家人的禮節，舉杯獻酒，祝她長壽。榮華富貴已到極點，自古以來都沒有聽說過。
這一年，突厥又率領軍隊按期會合，準備聯合進攻齊朝。宇文護因為母親剛被齊國送還，不想馬上就出發。但又擔心失信于突厥，不得已，便請求東征。九月，朝廷下詔征發二十四軍，以及左右廂的奴隸，秦、隴、巴、蜀一帶駐防的士兵，各藩屬國的兵士共二十萬人。十月，武帝在廟庭授予宇文護斧鉞。軍隊進至潼關，宇文護便派柱國尉遲回為前鋒，大將軍權景宜率領山南兵進向豫州，少師楊進向軹關。宇文護連結營寨，逐步向前推進，在弘農駐扎下來。尉遲回包圍洛陽，柱國齊王宇文憲、鄭公達奚武等在邙山安下軍營。宇文護本來就缺乏戰略頭腦，這次出兵又不是出于他的本愿，所以，軍隊出發雖然很久，卻沒有取得什么勝利。因為出師無功，他與各位將領伏首請罪，武帝沒有責難他。天和二年(567)，他的母親去世。不久，朝廷下詔命他不再守喪，到朝廷任事。天和五年，朝廷賜給他只有諸侯王公才能陳列的軒懸樂器和六佾之舞。
宇文護為人十分寬厚平和，然而，在大的問題上他都不甚明白。他自認為建立了功勛，長時間掌握國家的權柄，但任用的人都很不恰當。加上皇室諸子貪婪殘忍，僚屬們為所欲為，無不為政肆虐，殘害百姓。武帝因為他專權兇暴怠慢，暗中與衛王宇文直密謀想除掉他。天和七年三月十八日，宇文護從同州歸來，武帝在文安殿接見他完畢，引他到含仁殿拜見皇太后。先前，武帝在宮中接見他，常行家人的禮節。他拜謁皇太后，太后必定賜給他座位，武帝常侍立在旁邊。這時，他準備進入殿中，武帝對他說“：太后年事已高，頗好飲酒，很多親屬拜謁她。她常因飲酒不讓引進。喜怒有時也不正常。勸阻她，又不被采納。望兄長你今天能勸勸她。”說著從懷中掏出一份《酒誥》交給他，說：“用這個勸諫太后。”宇文護進入含仁殿，按照武帝的要求，將《酒誥》讀給太后聽。沒有讀完，武帝用玉從背后猛力擊他，他倒在地上。武帝又命宦官何泉用御刀砍殺他，何泉恐懼，卻不能砍傷他。當時，衛王宇文直事先藏在殿內，便跳出來將他殺死。
最初，武帝想除掉宇文護，王軌、宇文神舉、宇文孝伯都參與了預謀。這一天，王軌等人都在外邊，沒有人知道這件事。殺死宇文護后，武帝召見宮伯長孫覽等人，命他們立即逮捕宇文護的兒子、柱國譚園公宇文會、大將軍莒國公宇文至、崇業公宇文靜、正平公宇文乾嘉，以及宇文乾基、宇文乾光等人，連同柱國侯符侯龍恩、龍恩的弟弟大將軍萬壽、大將軍劉勇、中外府司錄尹公正、袁杰、膳部下大夫李安等人，都在殿中被殺害。齊王宇文憲說：“李安出身皂隸，只是管理廚房罷了，不值得殺戮。”武帝說：“你不知道啊，世宗的去世，就是他在飯中下毒害死的。”十九日，武帝命公布宇文護等人的罪狀，大赦天下其他囚犯，將天和七年(572)改為建德元年。宇文護的嫡長子宇文訓任蒲州刺史，這天夜晚，派柱國、越公宇文盛趕快鎮守蒲州，將宇文訓調回京城，行至同州被賜死。宇文護的長史叱羅協、司錄馮遷，以及他所信任的人都被免去官職，除去名籍。他的兒子昌城公宇文深出使突厥，朝廷派開府宇文德帶著璽書將他就地處死。建德三年(574)，朝廷下詔恢復宇文護以及他的兒子們先前的封爵，給他賜號為蕩，并改葬他處。
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